流感相关肺曲霉病（IAPA）和新型冠状病毒相关肺曲霉病（CAPA）越来越被认为是重症病毒性肺炎患者在重症监护治疗时出现的重要并发症。2024年发表于《Lancet Respir Med》的综述Influenza-associated and COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in critically ill patients对这一特殊感染类型进行了详细的介绍，本文对该文进行概况翻译并进行分享。
关键要点
病理生理学：一部分传统意义上“免疫功能正常”患者，因重症病毒性肺炎需要重症监护时同样容易患上侵袭性曲霉病
人体每天会吸入100-1000个曲霉菌孢子，免疫系统与之共同进化以抵御侵袭性肺曲霉病。因此，该病通常发生在严重免疫功能低下患者中，有一部分传统意义上“免疫功能正常”患者，因重症病毒性肺炎需要重症监护时同样容易患上侵袭性曲霉病。
图 1：健康气道和重症病毒性肺炎中的宿主抗真菌反应
在IAPA与CAPA中，抗真菌免疫的三层防线受到影响。第一层防线：上皮屏障的破坏阻碍黏液纤毛对曲霉孢子的清除作用。第二层防线：在 IAPA 和 CAPA中对孢子的吞噬及随后的杀灭作用受到阻碍。第三层防线：中性粒细胞对菌丝的杀灭受到影响。* 当有间接但无直接证据表明在 IAPA 或 CAPA 情况下存在该病理生理特征时标注此符号。
流行病学：因重症流感或新型冠状病毒肺炎而入住ICU的患者中，在欧洲和亚洲，发病率甚至可能达到 20%左右
因重症流感或新型冠状病毒肺炎而入住ICU的患者中，IAPA和CAPA的真实发病率可能高于 10%，在欧洲和亚洲，这一发病率甚至可能达到 20% 左右；IAPA和CAPA发病率差异大，在 1% - 30% 间浮动。
IAPA与CAPA发病率差异原因：
1. 地域差异：由真菌因素（如曲霉菌环境负荷量、毒力因子）和宿主因素（如人群遗传背景、疫苗接种率等）导致。
2. 检测差异：在各项观察性研究中，BALF获取率存在差异（BALF的培养与GM受到影响）。
3. 不同研究对 IAPA 和 CAPA 的定义不同。
在疫苗接种时代，CAPA 的发病率可能更高：
多数 CAPA 发病率研究开展于新冠疫情初期，当时 ICU 患者多无免疫功能低下，如今，因感染新冠病毒而入住重症监护病房的患者，由于存在基础疾病，往往存在针对COVID-19的保护性免疫受损，更易患曲霉病。
临床疾病特征
IAPA 往往在 ICU 住院期间早期发生，并且通常在入 ICU 时已存在，而 CAPA 通常在 ICU 住院期间较晚诊断出来——入院后 3-9 天（图2）。在入住 ICU 时，通常无法从临床上区分患有病毒肺炎是否合并曲霉。在人群层面上，患有 IAPA 或 CAPA 的患者病情更严重（例如SOFA评分更高，更需要器官支持治疗），然而，在个体患者层面，并没有明确的临床特征能明确表明 IAPA 或 CAPA 的存在。
图 2：侵袭性肺曲霉病（IAPA）和新冠相关肺曲霉病（CAPA）的典型病程及影像资料
（A）IAPA 和 CAPA 整个病程及诊断。
（B）重症病毒性肺炎中曲霉病的支气管镜检查和影像学图像。
（i，ii）支气管镜显示重症流感患者的黏膜出现红斑、发炎，且有散在的白色结节和斑块，提示为侵袭性曲霉气管支气管炎（IATB，活检证实）。（iii）支气管镜显示重症流感患者出现中央有溃疡的白色结节，提示为 IATB（活检证实）。（iv）支气管镜显示重症新冠肺炎患者的支气管树表面覆盖着大量白色斑块和假膜，提示为 IATB（未进行活检，但BAL、血清半乳甘露聚糖检测均为阳性，且烟曲霉和黑曲霉培养呈阳性）。
（v）IAPA 患者胸部 CT （与（i）和（ii）为同一患者）。箭头所指为支气管壁增厚。三角尖所指为胸腔积液。（vi）一名最终确诊为 IAPA 患者胸部 CT 。箭头所指为实变区域。（vii） IAPA 患者胸部 CT 图像。箭头所指为晕轮征（viii）一名最 CAPA（双肺和胸膜均有侵袭性曲霉菌灶）患者的胸部 CT 图像。箭头所指为空洞。三角尖所指为胸腔积液。
* 由于早期 CAPA 研究中采样延迟，目前关于 CAPA 发病时间的数据可能不准确；因此，很可能有相当一部分患者在入住 ICU 时就已经患有 CAPA。†患者在入住 ICU 时可能就已经患有血管侵袭性曲霉病。‡IAPA 或 CAPA 患者通常并不一定都具有特定的 CT 表现。
危险因素：
1. 严重病毒性肺炎是流感或新冠患者感染曲霉病主因。
2. 环境中曲霉菌负荷量是感染的危险因素。
3. 危险因素与患者的个人情况和临床病史有关。宿主方面，患者抗真菌免疫介质基因（如 PTX3、CLEC7A）的单核苷酸多态性可致免疫低下者易患侵袭性曲霉病，但对 IAPA 和 CAPA 的影响有待研究。此外，IAPA 与EORTC/MSGERC定义的侵袭性霉菌病的宿主因素显著关联。近期荟萃分析表明，血液系统恶性肿瘤、慢性肝病、肾脏替代治疗、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和脑血管疾病与 CAPA 发病率相关。
4. ICU 住院期间的激素治疗与 CAPA及IAPA发生率有关。
侵袭性曲霉气管支气管炎：
侵袭性曲霉气管支气管炎（IATB）是 IAPA 和 CAPA 的特殊形式，病变位于气管支气管树，常作为肺部 IAPA 或 CAPA 的一种特殊表现。研究显示，约 30% - 50% 的 IAPA 患者和 20% - 50% 的 CAPA 患者存在 IATB。IATB 都预示着预后极差，病死率超过 75%。
预后：
IAPA 和 CAPA 的病死率约为 50%，是未合并曲霉感染的重症流感或 COVID-19 患者病死率的两到三倍。
诊断：支气管镜检查及BALF采样是诊断过程的基石
由于IAPA或CAPA的影像学特征通常缺乏特异性（与中性粒细胞减少症患者不同）、血清GM的低阳性率，以及曲霉菌的在上呼吸道定植，其诊断颇具挑战性。支气管镜检查及BALF采样是诊断过程的基石。以IAPA专家共识标准和ECMM-ISHAM（临床诊断/确诊）CAPA标准概况为图3，简化的诊断流程图（图4）如下所示：
图3. IAPA专家共识标准和ECMM-ISHAM CAPA标准
图4：诊断IAPA和CAPA的简化流程图
*临床恶化表现为新发或持续发热、低氧血症恶化、通气支持增加、呼吸道分泌物增加、顽固性支气管痉挛（在COPD患者中）、咯血或胸膜性胸痛。
†如果无法进行支气管镜检查，可以获得其他呼吸道样本（如诱导痰、气管或支气管抽吸物，或非支气管镜灌洗液）进行真菌学检测。然而，这些检测的特异性较低。如果进行支气管镜检查，也可以进行血清半乳甘露聚糖测试，但不应被视为排除测试。
‡对于在曲霉菌分离株中具有较高唑类耐药性（>10%）的地区，优先选择唑类联合棘白菌素的经验性联合治疗方案，或选择两性霉素 B 脂质体单药治疗。当检测到唑类耐药时，两性霉素 B 脂质体是首选治疗药物。
CAPA=新冠病毒相关肺曲霉菌病。ELISA=酶联免疫吸附试验。IAPA=流感相关肺曲霉菌病。IATB=侵袭性曲霉菌气管支气管炎。LAmB=脂质体两性霉素B。POCT=床旁检测。
何时怀疑IAPA或CAPA：
因 IAPA 发病率高且发病早，所有因呼衰入 ICU 的流感患者均应视为 IAPA 高危，应48h内全面筛查曲霉病。重症 COVID-19及入 ICU 时无曲霉病的流感患者，如果出现提示肺炎的临床恶化情况则需要进行筛查。被认为有较高 IAPA 或 CAPA 发病风险的患者，如既往存在免疫抑制的患者，应受到更密切的监测。
支气管镜检查：
支气管镜检查对诊断 IAPA 和 CAPA 至关重要原因在于：1.可直观观察气管支气管的溃疡、结节、假膜和斑块，重症病毒性肺炎伴有以上病变强烈提示IATB。气管支气管病变可以进行刷检或活检取样，进行培养和组织学检查；2.可进行BALF采样用于真菌学检测。
BALF：
诊断 IAPA 和 CAPA 需要下呼吸道存在曲霉菌的直接或间接证据，BALF诊断阳性率高于血液（血液多用于检测血管侵袭性曲霉病）。培养、GM和 PCR 是最常用的真菌学检测技术。条件允许时应补充直接显微镜检确认真菌形态。
1. BALF培养的敏感性为中等水平，其优点是可鉴定菌种并开展体外药敏试验。
2. BALF的GM（ELISA）检测在阈值为 1.0 时敏感度为 85%，可存在假阳性（存在其他可产生GM的真菌物种）。GM阳性表明真菌活跃生长，但不一定意味着存在侵袭性感染。GM床旁检测（POCT）可解决ELISA周期长的问题。
3. PCR 检测在BALF中应用较广，但缺乏 IAPA 的专项研究。曲霉PCR检测Ct值高可反应定植而非侵袭性疾病。部分 PCR 方法可同步检测烟曲霉 CYP51A 基因唑类耐药突变。
其他呼吸道样本：
非支气管肺泡灌洗的下呼吸道样本（如非支气管镜灌洗液、气管吸出物）诊断 IAPA 或 CAPA 价值有限。
血液：
血清GM检测对 IAPA 或 CAPA 敏感性有限，在免疫正常患者中尤差，不能作排除性检测。血清GM阳性提示血管侵袭性曲霉病，且与高死亡率相关，可用作预后评估或疾病严重程度的标志物。一些研究显示血浆NGS检测 CAPA 敏感性高于血清GM检测，但用于常规诊断前还需更多研究。血清 1,3 - β - D - 葡聚糖（G试验）检测因敏感性和特异性差，在 CAPA 及 IAPA 诊断中并无参考意义。
组织学检查：
组织学检查见曲霉样菌丝是确诊IAPA 或 CAPA 的唯一方法，但因重症患者肺活检并发症多，无法常规开展。对于气管支气管炎病例，出血风险小的患者应行支气管镜活检（或刷检）以确诊IATB。真菌特殊染色（如六胺银染色）可提升检测敏感性。
影像学检查：
IAPA 和 CAPA 影像学往往不具有特异性（图2），潜在的病毒性肺炎本身就会导致影像学异常。此外，由于这些患者中血管侵袭的情况较少见，胸部 CT 上典型的血管侵袭性征象，如晕征，在 IAPA 和 CAPA 患者中也常常不存在。
治疗、预防和预治性治疗：对于大多数IAPA 病例来说，进入ICU 后开始预防已经为时过晚
伏立康唑、艾沙康唑（或泊沙康唑）为 IAPA 和 CAPA 一线抗真菌药，脂质体两性霉素 B为二线用药，伏立康唑不良反应及药物相互作用多于艾沙康唑。唑类耐药高发区常经验性加用棘白菌素类或用脂质体两性霉素 B；确定耐药时，脂质体两性霉素 B 为首选。高度怀疑时可经验性用药，阴性则停药。检出 IATB 可在全身用药基础上加雾化抗真菌药。
尚未对 IAPA 或 CAPA 患者进行抗真菌治疗的最佳疗程研究，但通常在整个 ICU 住院期间持续进行，CAPA ECMM-ISHAM 指南建议治疗持续 6-12 周。
研究发现，超过 70% 的 IAPA 病例发生在 ICU 住院后的最初 48 小时内，这意味着对于大多数IAPA 病例来说，进入ICU 后开始预防已经为时过晚。由于 CAPA 通常发生在 ICU 住院后的最初几天后，因此抗真菌预防对 COVID-19 患者可能更有用。对于重症 COVID-19 患者，已提出预防性抗真菌治疗，即在等待第一次BALF取样结果的同时给予患者治疗剂量的抗真菌药物。
作者简介
徐春晖
中国医学科学院血液病医院 协和博精实验室；病原微生物 副主任技师；中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学分会委员；中国中西医结合学会检验医学专委会感染病实验诊断专家委员会委员；全国卫生产业企业管理协会实验医学（感染疾病）专家委员会委员；2023年获得“SIFIC优秀中青年临床微生物学者”称号；京港感染论坛公众号"真菌形色"版块版主；参编《血流感染实验诊断与临床诊治》、《医学真菌检验与图解（第二版）》；参译《临床微生物学手册》第11版。
李姝
河南省沁阳市人民医院，副主任检验技师。河南省微生物学会细菌耐药检测委员会委员；河南省微生物学会常委；参编《医学真菌检验与图谱》第二版；参编《WHO真菌重点病原体感染实验诊断与临床治疗》；2023第八届检验医学优秀原创稿件评选：科普一等奖；检验医学特约作者。
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我是羽隶号的签约作者“以旋”！
希望本篇文章《《柳叶刀-呼吸病学》分析重症患者中的流感与新冠肺炎相关肺曲霉病：ICU后预防措施或已为时已晚，死亡率高达50%》能对你有所帮助！
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